1.1.1 研发漏斗的全貌
现代药物研发是一条多级串联的流水线，产业界习惯把它画成一只不断收窄的漏斗。一种流传最广的口径给出各级数量级：每筛选五千至一万个化合物，约二百五十个进入临床前研究，约五个进入临床，最终约一个获批上市，全程约十二至十五年（Paul et al., 2010）。漏斗的每一级都有明确任务，也都有明确的淘汰理由。
起点是靶点(drug target)，即药物想要干预的生物分子，多数是蛋白质。靶点确认回答的问题是：干预这个分子，疾病进程会不会改变？结论要靠遗传学与动物模型证据支撑，动辄数年。
靶点站得住，才谈得上找分子。先以高通量筛选(high-throughput screening, HTS)或计算筛选，在数十万至上百万个库存化合物里找苗头化合物(hit)；再从中挑出值得深挖的先导化合物(lead)；随后是结构优化——按构效关系(structure–activity relationship, SAR)逐轮改造分子，同时权衡活性、选择性、溶解度、渗透性与早期毒性；满意者升格为候选药物(drug candidate)，完成临床前毒理研究后递交临床试验申请，依次走过 I 期（安全性与耐受性）、II 期（概念验证与剂量探索）、III 期（疗效确证），最后进入注册审评。
各段失败率与乘积结构
各段失败率有稳定的量级。进入临床 I 期的候选，约五到六成能进入 II 期；II 期是全漏斗最窄的一段，约三成通过；III 期约五到六成完成申报；申报后约八到九成获批。整体成功率是各段条件概率的乘积：
失败为何集中在 II 期？I 期考察健康人或少数患者能否耐受，门槛相对客观；II 期第一次追问"药真的治病吗"，此时靶点假设的错误、动物模型与人的种属差异、剂量选择的失误一并暴露。换言之，II 期的高失败率大多是靶点与疾病生物学的失败，而非化学的失败——这个判断决定了后文对机器学习边界的讨论。
成本口径
成本一侧，DiMasi 等对十家公司一百零六个新药的自报数据做过核算：单个获批新药的研发成本按资本化口径约二十六亿美元（2013 年美元，估计值），其中直接支出约十四亿，其余是失败项目的摊入与资金的机会成本（DiMasi et al., 2016）。图 1.1-1 把数量级与耗时画在同一张图上。
苗头化合物（hit）：筛选中对靶点表现出可重复活性、结构尚待优化的分子，活性常在微摩尔水平。
先导化合物（lead）：苗头中经确证、选择性与成药倾向可接受、有明确优化方向的分子，是 SAR 工作的起点。
候选药物（drug candidate）：优化完成后正式进入开发阶段的分子，也是临床试验申请（IND）的对象，此后漏斗里全部成本由它承担。
"二十六亿美元"这类成本数字，口径不同则含义不同。
其一，它是资本化估计：计入失败项目的摊入与按资本成本折算的机会成本，直接支出约十四亿；其二，样本是十家大型药企对一百零六个新药的自报数据，不含公共财政资助的基础研究，不代表行业平均；其三，对十家肿瘤药研发公司的另一项研究给出的中位成本约六点五亿美元（Prasad and Mailankody, 2017）。两组数字回答的不是同一个问题，任何场合引用成本数据，先说口径。
习题 1.1-1
取各段通过率：I→II 约 0.6，II→III 约 0.3，III→申报 约 0.6，申报→获批 约 0.9。（a）折算进入临床后的整体成功率。（b）若发现阶段效率翻倍——进入临床的候选数变为两倍，而各期通过率不变——获批新药的期望数与每个获批药摊到的临床失败成本如何变化？（c）若 II 期通过率由 0.3 提高到 0.6（例如靶点验证更可靠），整体成功率变为多少？结合（b）（c）说明"上游提速"与"提高临床成功率"为何不是一回事。
参考解答（a）0.6×0.3×0.6×0.9 ≈ 0.097，约一成。（b）期望获批数按比例翻倍，但每个候选的临床命运概率未变，每个获批药摊到的临床失败成本不变——提速只是让更多候选按同一比例排队。（c）0.6×0.6×0.6×0.9 ≈ 0.194，同样翻倍；同时每个获批药分摊的失败成本下降。漏斗产出是条件概率的乘积，改善最脆弱的环节，才同时改善产出与单位成本；这正是 Eroom 定律各病因难以靠"多筛化合物"化解的算术原因。
1.1.2 Eroom 定律：效率为何不升反降
半导体业有摩尔定律：同样一美元，两年后买到的算力大约翻倍。制药业同一时期的经验方向相反：把研发投入按通胀折算，每十亿美元产出的新药数量大约每九年减半，1950 至 2008 年间累计下降约八十倍（Scannell et al., 2012）。这条趋势被戏称为Eroom 定律(Eroom's law)——把 Moore 倒着写。
同期基因组学、组合化学、高通量筛选相继登场，工具越来越好，单位投入的产出却越来越低。Scannell 等把病因归为四类。
四类病因
其一，容易的先被做完了。好确认的靶点、容易超越的旧药，几十年里被反复收割；新药必须显著优于既有的最佳药物，边际难度只增不减。其二，监管标准持续加码。历次安全撤市事件之后，疗效与安全性证据的门槛不断提高，试验规模更大、终点更严、周期更长。
其三，砸钱推高机会成本：全行业资金涌向同一批热门靶点、同批研究者与同批受试者，单位投入的边际产出递减——钱能买到更多尝试，买不到更多成立的生物学假设。其四，对机制研究转化速度的系统性乐观，加上用蛮力筛选替代深入理解的倾向：筛选可以并行放量，卡住研发的机制问题却只能串行求解。
快杀快赢为何救不了全局
一种流行的对策是"快杀快赢"（quick kill, quick win）：在便宜的阶段尽早淘汰注定失败的候选，把预算留给可能的赢家（Paul et al., 2010）。这类策略能省下早期浪费，却改不动两件事：失败最集中的 II、III 期位于漏斗最深处，其通过率由生物学证据与循证标准决定；整体成功率是条件概率的乘积，上游动作只改变进入临床的数量，不改变每个候选通过的概率。这就是基本比率问题——只要"进入临床者约一成获批"这个基本比率不变，上游再多产，也只是按比例多排队。四类病因没有一种能靠筛选更多化合物治愈。
Eroom 定律出自 Scannell 等对 1950–2008 年美国数据的统计：每十亿美元研发投入（经通胀调整）产出的新药数量下降约八十倍，大体每九年减半（Scannell et al., 2012）。它刻画的是全行业统计趋势，不能预测单个项目或单家公司的成败；但它给一切"提效"技术出了一道必答题：这项技术作用于漏斗的哪一段，改变乘积 (1.1-1) 中的哪一项？
1.1.3 化学空间：搜索比例的悬殊
漏斗入口的"宽"，宽到失去直观。把不超过三十个碳、氮、氧、硫原子的小分子组合穷举一遍，总数约 1060（Bohacek et al., 1996），这就是化学空间(chemical space)中类药部分的常用量级。
对比三个数字：一家大型药企的化合物库存约 106；PubChem 收录的已知化合物约 108 量级；把不超过十七个原子的稳定小分子全部枚举出来（数据库 GDB-17），约 1.66×1011 个（Ruddigkeit et al., 2012）。
做一次除法，悬殊立刻显形：
即便未来借助 DNA 编码文库把可筛选规模推到 1012，覆盖率也只有 10−48。穷举既不可能，也无意义——空间里绝大多数分子与任何疾病无关。搜索必须带先验：先判断哪些区域值得看，再在区域内部排序。类药性规则、构效关系、预测模型，本质上都是先验。这正是分子机器学习的立足点：把"哪些分子值得合成与测试"从经验直觉，变成可以学习、可以迭代的函数。图 1.1-2 把几个尺度放到同一根对数轴上。
习题 1.1-2
类药化学空间约 1060 个分子，企业化合物库存约 106 个。（a）库存对空间的覆盖率是多少？（b）若可筛选规模提升到 1012（如 DNA 编码文库），覆盖率变为多少？（c）若"好分子"在空间中近似均匀分布，纯随机采样意味着什么？由此说明先验为何不可省。
参考解答（a）106/1060 = 10−54。（b）1012/1060 = 10−48，仍是天文倒数的比例。（c）随机采样命中任一特定分子或特定"优良区域"的概率同样微乎其微，均匀随机与盲选等价。先验的作用是把采样分布从均匀换成集中：用类药性过滤排除大片区域，用构效关系与预测模型在剩余区域内排序，等价于把 10−54 的覆盖率换成在恰当小邻域内的高命中概率。这也是后文一切表示学习与评估方法的动机。
1.1.4 类药性与 Lipinski 五规则
最有名的先验是类药性(drug-likeness)：一类分子若在溶解度、渗透性、代谢稳定性上"像"历史上的口服药物，进入漏斗后的存活概率更高。Lipinski 等统计了 World Drug Index 中进入临床后期的两千余个化合物的理化性质分布，总结出五规则(Rule of Five)：分子量不超过 500 Da；油水分配系数 logP 不超过 5；氢键供体不超过 5 个；氢键受体不超过 10 个（Lipinski et al., 2001）。四条阈值都是五的倍数，规则因此得名。
五规则的地位常被误读。它来自统计描述，不是因果定律：原文献的结论是违反的条数越多，口服吸收差的可能性越大，而非"违反一条即出局"。抗菌药、抗真菌药、天然产物与大环类分子经常系统性违反——它们或借助主动转运体吸收，或本就不走口服途径。在筛选流程里，五规则是一层便宜的过滤器，先把明显不像药的分子挡在合成与测试之外；被挡下的分子里有没有遗珠，过滤器自己不知道。
后来的补充分析又引入旋转键数、极性表面积等约束，思路一致：用越来越便宜的计算，省下越来越贵的实验。
五规则的本意是分级预警，不是一刀切：Lipinski 原文强调违反两条以上才与吸收不良显著相关。若把它当硬约束去裁剪训练集，会系统性排除整个天然产物与抗生素化学型——这类结构在历史数据里本就稀少，模型于是更学不到它们，偏见自我强化。设计数据管线时，过滤器越严，越要问一句：过滤掉的偏差落在了谁头上。
习题 1.1-3
三个化合物：A，分子量 460、clogP 6.2、氢键供体 3、受体 8；B，分子量 730、clogP 3.5、氢键供体 4、受体 11，属大环内酯类抗菌药；C，分子量 340、clogP 2.8、氢键供体 2、受体 6。各自违反五规则几条？是否应一律排除？
参考解答A 违反一条（logP>5）；B 违反两条（分子量>500、受体>10）；C 不违反。A 仅提示口服吸收风险升高，若靶点结合口袋明确亲脂，仍可推进，优化阶段再压 logP。B 类药物常系统性违反五规则，却经主动转运或非口服途径成药——抗菌药与天然产物是公认例外，不应排除。C 无明显口服风险。结论：五规则是预警器与排序依据，不是淘汰判据；违反条数与违反方式（亲脂过量还是分子过大）都要结合给药途径与化学型解读。
1.1.5 机器学习的四个切入点
漏斗的语言能说清机器学习的位置：它无法替人做临床试验，但可以在每一级的搜索与排序上工作。实践中的切入层面可归为四类，输入、输出与成熟度差别很大，表 1.1-1 给出概览。
| 切入点 | 输入 | 输出 | 成熟度与约束 |
|---|---|---|---|
| 靶点发现 | 组学与遗传数据（表达谱、全基因组关联、蛋白质相互作用网络） | 候选靶点列表及证据权重排序 | 中等：输出是假设，须经遗传学与实验生物学闭环 |
| 虚拟筛选与性质预测 | 分子结构（指纹或图）＋已有活性与 ADME 数据 | 分子的活性、性质打分与排序 | 较高：监督信号最充足，应用最广，直接对接两条设计路线的打分环节 |
| 从头设计（分子生成） | 训练分子库＋由性质预测器构成的目标函数 | 训练集之外的新结构候选 | 上升期：目标函数的误差会传导，产物须逐个合成验证 |
| 合成规划 | 目标分子结构＋反应知识库 | 建议的逆合成路线 | 较高：反应模板覆盖不全时退化，路线仍需化学家复核 |
四层的成熟度差异来自监督信号的密度。性质预测与虚拟筛选最成熟：ChEMBL 已收录约二百四十万个化合物、逾两千万条活性记录，公开基准完善。靶点发现输出的是假设而非分子，离生物学验证最远。
从头生成最新也最脆弱：生成器的目标函数由预测器构成，预测器的系统误差会变成生成器的偏好——模型学会钻打分器的空子，产出打分很高却难以合成或没有活性的结构，因此合成可行性与活性都要逐个回到实验。合成规划是组合搜索问题，路线质量受反应模板覆盖面限制。
边界：加速搜索，不加速验证
由此得到本节的边界命题：机器学习把计算循环——生成、打分、排序——的成本压到分钟与小时级，而实验循环——合成、生物试验、临床——仍以周、月、年计。机器学习加速的是搜索与排序，不是生物学验证；模型改变"下一个合成谁"，不改变"每个候选通过的概率"。任何宣称绕过验证环节的说法，都与漏斗的量级事实冲突（Chen et al., 2018）。结构预测（如 AlphaFold）扩大了结构路线的适用面，同样服务于提出与排序假设。图 1.1-3 概括了这层关系。
1.1.6 两条设计路线：SBDD 与 LBDD
计算设计分子的经典路线有两条，划分依据是手里有什么数据。有靶点的三维结构——X 射线晶体、冷冻电镜、同源建模，如今还有高精度的结构预测——就走基于结构的药物设计(structure-based drug design, SBDD)：把候选小分子"对接"进结合口袋，按形状互补、静电匹配、氢键与疏水接触给结合姿态打分排序。
没有结构、但有活性数据，就走基于配体的药物设计(ligand-based drug design, LBDD)：依据相似性原理——结构相似的分子性质倾向相似——从已知活性分子出发检索相似者，或从活性分子集合中提炼药效团(pharmacophore)，即活性所需的关键特征组合。
机器学习在两条路线中的位置不同。LBDD 的定量形态就是定量构效关系(quantitative structure–activity relationship, QSAR)：输入分子表示，输出活性预测，本质上就是监督学习——机器学习在这里是主角。SBDD 中机器学习主要替换物理打分函数：对接打分长期是经验加权的物理项，从结合数据学出的打分函数在亲和力排序上往往更准，构象与姿态的排序也可以学。一个常见误解是把"AI 制药"当成第三条独立路线。更准确的说法是：机器学习不是路线，而是两条路线共用的函数逼近与排序组件。第二章 RDKit 的指纹与相似度检索支撑 LBDD，第三章 DeepChem 的预测模型两条路线都能接。两条路线的要点对照如下。
SBDD · 基于结构
数据前提：靶点三维结构，来自晶体学、冷冻电镜、同源建模或结构预测。
核心手段：分子对接，按形状与化学互补性给结合姿态打分。
机器学习角色：替换经验化的物理打分函数，学习亲和力与姿态排序。
典型失效：结构误差、口袋柔性、水分子与质子化状态处理不当。
LBDD · 基于配体
数据前提：一批已知活性分子，无需靶点结构。
核心手段：相似性检索、药效团匹配、QSAR。
机器学习角色：主角——QSAR 本身就是监督学习。
典型失效：活性悬崖(activity cliff)，结构相近而活性骤变；外推到训练集化学型之外失效。
1.1.7 历史注脚：上一轮计算热潮的教训
计算方法介入药物研究并非新鲜事。上一轮高峰出现在 1970–80 年代：QSAR 完成定量化，专家系统承担结构解析与毒性预警，产业界一度期待计算机筛选大规模替代实验筛选。
- 1964Hansch 与藤田把取代基理化参数与生物活性放进同一个线性回归，QSAR 定量化起步。
- 1965 起DENDRAL 项目把质谱解析规则编码成推理树，成为专家系统的原型。
- 1984CASE 程序自动从数据中提取活性与毒性的结构警报。
- 2012 前后深度学习在感知类任务上取得压倒性优势，药物发现随后跟进（Chen et al., 2018）。
- 2017 前后公开基准与更严的评估协议出现，模型比较有了共同标尺。
三条教训
热潮退去，留下三条教训。其一，数据少：典型 QSAR 研究只有几十到几百个分子，样本撑不起复杂模型。其二，表示弱：可用的分子描述符有限，且多为二维理化性质，表达不了结合的立体化学细节。
其三，评估松：缺少独立测试集的惯例，逐步回归在同一批数据上反复挑变量，过拟合普遍；模型在训练集附近可靠，外推到新的化学型即告失效。
这一轮热潮的物质基础确实不同：公开数据库把样本量推高三到六个数量级，GPU 让图神经网络成为可训练的常规选择，基准数据集与更严的评估协议逐渐成为惯例（Chen et al., 2018）。但认识论风险并未消失——数据泄漏与分布漂移照样制造虚高模型，五十年前的第三条教训今天仍是主战场。这正是 1.3 节的主题；在那之前，1.2 节先回答最基础的问题：分子在计算机里究竟是什么。
本节把"为什么又慢又贵"拆成三组事实，后续各章的技术讨论都以它们为参照：
- 尺度悬殊：类药空间约 1060 个分子，可筛库存约 106，覆盖率 10−54，穷举不可行，搜索必须带先验；
- 乘积结构：临床整体成功率约一成，由最脆弱的环节支配，上游提速不改变每个候选的通过概率；
- 定位边界：机器学习作用于漏斗各级的搜索与排序，生物学验证仍是速率与成本的硬约束。
关键术语
- 苗头化合物 (hit)
- 筛选中命中靶点、活性可重复但结构尚未优化的分子。
- 先导化合物 (lead)
- 苗头中经确证、有明确优化方向、可支撑 SAR 迭代的分子。
- 候选药物 (drug candidate)
- 优化完成后进入正式开发与 IND 申报的分子。
- 高通量筛选 (high-throughput screening)
- 以自动化实验在大型化合物库中批量检测活性的方法。
- 化学空间 (chemical space)
- 所有可能分子构成的集合；类药部分约 1060 量级。
- 类药性 (drug-likeness)
- 分子在理化性质上与已知口服药物相似的倾向。
- 五规则 (Rule of Five)
- 口服吸收的经验阈值：分子量、logP、氢键供体、氢键受体四项。
- Eroom 定律 (Eroom's law)
- 每十亿美元研发投入产出的新药数约每九年减半的经验趋势。
- 虚拟筛选 (virtual screening)
- 以计算模型对分子库打分排序，替代部分实验筛选。
- 基于结构的药物设计 (structure-based drug design)
- 依据靶点三维结构做对接与打分的设计路线（SBDD）。
- 基于配体的药物设计 (ligand-based drug design)
- 依据已知活性分子的相似性与构效关系的设计路线（LBDD）。
- 定量构效关系 (QSAR)
- 以分子描述符回归或分类生物活性的定量模型。
参考文献与延伸阅读
- Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, Schacht AL. 2010. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery 9:203–214.
- Scannell JW, Blanckley A, Boldon H, Warrington B. 2012. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nature Reviews Drug Discovery 11:191–200.
- DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. 2016. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. Journal of Health Economics 47:20–33.
- Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. 2001. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews 46:3–26.
- Bohacek RS, McMartin C, Guida WC. 1996. The art and practice of structure-based drug design: a molecular modeling perspective. Medicinal Research Reviews 16:3–50.
- Ruddigkeit L, van Deursen R, Blum LC, Reymond JL. 2012. Enumeration of 166 billion organic small molecules in the chemical universe database GDB-17. Journal of Chemical Information and Modeling 52:2864–2875.
- Chen H, Engkvist O, Wang Y, Olivecrona M, Blaschke T. 2018. The rise of deep learning in drug discovery. Drug Discovery Today 23:1241–1250.
- Prasad V, Mailankody S. 2017. Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval. JAMA Internal Medicine.