4.1 分子生成：问题定义与评估

4.1.1 从预测到生成：问题形式的转变

第三章反复求解的是同一类问题：分子 x 已知，求标签 y——溶解度、毒性、活性。形式上，判别式模型(discriminative model)学习条件分布 p(y|x)，全部本事是把已知分子映射到性质的估计。

任务一旦换成"设计一个新分子"，这个形式就不够用：新分子没有现成的 x，要造的恰恰是 x 本身。生成式模型(generative model)学习的是 p(x)——分子本身长什么样的分布；带条件时则是 p(x|y)，即给定"活性高"这类要求，分子应当长成什么样。

为什么"设计新分子"本质上是搜索或优化问题？1.1 节算过这笔账：类药化学空间(chemical space)约 10⁶⁰ 量级，企业库存约 10⁶，覆盖率 10⁻⁵⁴。枚举不可行；均匀随机采样与盲选等价，1.1 节的习题已经推演过。剩下的路只有一条：带先验的搜索——不去看整个空间，只把采样概率集中到"值得看"的区域。

这样的搜索需要两个部件：一个评价候选好坏的打分函数(scoring function)，判别式模型恰好可以承担；一个产生下一步候选的机制，这就是生成模型扮演的角色。生成模型不枚举空间，它学习"从当前位置往哪里走"。

这个分工在 Gómez-Bombarelli 等人的连续表示里已有完整示范（Gómez-Bombarelli et al., 2018）：把离散分子经编码器映入连续隐空间，在隐空间里沿性质梯度上升，再由解码器译回分子。判别器当裁判、生成器当选手的结构自此定型。此后无论自回归模型、流模型还是扩散模型，变的只是选手的训练方式，分工未变。

与虚拟筛选对照可以看清边界：筛选在既定化合物库内排序，库外的分子再好也无从谈起；生成离开库，好分子不必已经在库里。两者并不对立——生成候选仍要过预测模型与实验验证的筛。第三章的预测器在本章换了个位置：从主角变成裁判。

4.1.2 两大范式：分布学习与目标导向

方法五花八门，问题只有两个。整个分子生成领域可以放进一张两个范式的地图：一个学"像"，一个学"好"。

分布学习只要数据、不要打分。数据集是一批"好分子"的样本（ChEMBL、ZINC 之类），模型从中学"药物分子通常怎么连接、哪些片段组合常见"，采样出来的分子便"像药"。它隐含一个假设：训练集的分布覆盖了值得去的区域。假设不成立时——训练集偏小、偏窄——模型学到的"像"也跟着偏。

它有两种典型失败：模式坍缩(mode collapse)，只覆盖分布的少数高频模式，输出大量重复；记忆化(memorization)，干脆复述训练集，"生成"退化成检索。

目标导向反其道：不要大数据，要一个可靠的打分。打分可以来自预测模型（QED、活性预测器）、相似性（与某个先导物的 Tanimoto 相似度）或合成可行性，寻优手段从遗传算法到强化学习不等。

它的失败方式更隐蔽：打分函数只覆盖"好"的一部分定义，优化器会专攻定义之外的盲区——把分数推高、把类药性推没了。这种失败叫奖励作弊(reward hacking)，4.1.5 节给出它的著名标本。

单看任何一端，失败模式都是结构性的：分布学习不知道你要什么，目标导向不知道分子该长什么样。于是有了混合路线：先在分子库上预训练，获得类药先验(drug-like prior)——这是分布学习侧；再以强化学习或微调把采样分布拉向高打分区，先验同时充当正则，把搜索摁在类药流形附近——这是目标导向侧。

GCPN（You et al., 2018）与 GraphAF（Shi et al., 2020）都走这条路，前者靠策略梯度（4.3、4.4 节），后者靠流模型（4.5、4.6 节）。本卷的两条主线由此而来，图 4.1-1 画出这张地图。

4.1.3 生成的载体：字符串、图与构象

生成模型总得在某种数学对象上工作，这个对象叫载体。载体不是表示层的细节，是模型族的分水岭——选了什么载体，几乎就选定了什么模型。

第一种载体是 SMILES 字符串。分子写成一行字符，语言模型的全套装备——循环网络、Transformer、变分自编码器——直接可用，这正是 2016 到 2018 年序列模型涌入分子生成的直接原因。代价在于：串合法不等于分子合法。2.2 节拆过 SMILES 的两层约束：语法层的环号配对、括号配对，化学层的价态上限。序列模型在字符空间逐个采样，两层约束都要碰运气式地满足，无效串的比例成了第一代生成器最刺眼的短板。

补救有两条：把语法写进解码器，或者换载体。后者通往本卷的主角。

第二种载体是分子图(molecular graph)：节点是原子，边是化学键。分子本来就是图，SMILES 只是它的一种线性序列化——图是本体，串是投影。在图上生成，基本操作是"加一个原子""连一条键""停止"，每一步之后价态可以显式检查、非法动作可以直接屏蔽：有效性从"事后统计"变成"结构保证"。GraphAF 的数字把这层意思说得很清楚：不带化学规则约束时约 68% 的输出有效，加上价态屏蔽后达到 100%（Shi et al., 2020）。本卷的主角 GCPN 与 GraphAF 都是图上的逐原子生成，4.2 节先把这个框架一般化。

第三种载体是三维构象：原子坐标连续，还带着旋转平移的对称性，模型必须是等变网络，场景也从"孤立的类药小分子"扩展到"蛋白口袋里的配体"。这条线留给 4.7 节一瞥。三个载体各配一族模型：序列配语言模型，图配图神经网络加强化学习或流，构象配等变网络与扩散。后文所有模型都能在这张三分表上找到座位。

三种载体可以互转：图与 SMILES 之间有双向映射（2.2 节讲过的读写互逆），构象丢掉坐标即退回图。生成与评估因此常跨载体进行——模型在图上工作，评估回到 SMILES 与 RDKit 的口径。载体选定的是模型族，不是信息的本体。

4.1.4 基础指标：有效性、唯一性、新颖性

预测模型输出数字，数字对数字，对账容易。生成模型输出一群分子，怎么把"这一群好不好"压缩成几个数？评估体系的全部困难从这个压缩开始。第一层压缩是三个比例，它们便宜、直观、可复现，是每份生成模型报告的门面。

有效性(validity)是双关的：一关语法，串能解析；一关化学，价态不超。两关都过，才算一个分子。解读这个指标要克制：有效性高未必说明模型学得好。

把价态规则硬编码进解码器，有效性可以到 100%，这与"会学习"无关；反过来，图模型天然带价态屏蔽，有效性接近满格属于结构性优势。指标只宜在同口径内比较。

唯一性(uniqueness)在合法分子内做去重，是模式坍缩的探测器。去重的前提是规范化：同一个分子写法千变万化（2.2.5 节的组合爆炸），必须先化成 canonical SMILES 再比对，否则不同写法会冒充不同分子，唯一性虚高。

报告中常见 unique@k 的写法——取前 k 个生成物算去重比例——便于不同采样预算的模型对齐。

新颖性(novelty)在去重分子上算"不在训练集的比例"，是记忆化的探测器。

它最容易被忽视的属性是依赖分母：同一个生成集，训练集越大，novelty 天然越低。跨论文比较 novelty，必须先核对训练集口径，否则是在比两份不同的分母。

报告口径同样属于指标定义的一部分：生成规模（常见一万量级）、随机种子与重复次数应随数字一并给出。规模影响方差——小样本藏得住坍缩，FCD 对集合大小也敏感；跨模型比较要固定同一评估脚本、同一参考集与同一规模，数字之间才有可比性。图 4.1-2 把三个比例画成一条漏斗：每一级的分母都是上一级的存活者。三个指标各盯一种失败，也都各有一条作弊缝——4.1.6 节统一清算。

链条上任何一个比例抬高都不难，难的是三级同时高：作弊总是发生在某一格，而漏斗把每级的损失摊开给评审看。这是下一节"多维报告"的直观版本。

4.1.5 分布距离与目标分数：FCD 与 penalized LogP

三个比例只看分子本身合法不合法、重复不重复，看不出"像不像真药"。补这个位的是分布距离：把两群分子各自嵌入到向量空间，比较两个嵌入分布的远近。FCD(Fréchet ChemNet distance)是其中事实上的标准（Preuer et al., 2018）。嵌入网络用 ChemNet——一个在大规模生物活性数据上训练过的网络——取其倒数第二层，每个分子得到一个 128 维向量。选它而不选随机网络，理由是嵌入空间应当承载化学与生物意义上的相似性，在其上量距离才有含义。两群分子各拟合一个高斯，然后计算 Fréchet 距离：

目标导向侧的度量是打分本身。分子生成最常用的基准打分是 penalized LogP：在油水分配系数 LogP 上减去合成难度与环惩罚，编码"亲脂可以，但别难到合成不出来"的折衷。

SA 分数值得一句来历：Ertl 与 Schuffenhauer 基于约一百万个已合成分子的片段统计加上结构复杂度（环、螺环、立体中心）构造，直觉是"化学家做过的片段越多、结构越常规，越容易合成"（Ertl & Schuffenhauer, 2009）。它与 LogP 相减，惩罚化后的分数便同时含着"亲脂倾向"与"合成代价"两个方向的拉扯。作为快速基准，它便宜且可微，正因如此成了 GCPN、GraphAF 这一代模型微调时的默认目标。

4.1.6 基准套件：GuacaMol 与 MOSES

至此可以清算"单一指标皆可作弊"这句话：validity 可由硬编码撑满，uniqueness 可靠采样噪声凑数，novelty 可换小训练集抬高，FCD 可直接抄训练集——原样采样训练集，FCD 接近零、一看即"完美"，novelty 同时为零，单看 FCD 却毫无察觉；目标分数的作弊分子上一节刚刚验过尸。

出路不是发明一个不可作弊的指标——那样的指标不存在——而是固定数据与协议，把一整面板指标同时报告，让作弊在另一格里露馅。两个基准套件把这条出路工程化。

GuacaMol 明确以两大范式为纲组织评测（Brown et al., 2019）。分布学习侧五项：validity、uniqueness、novelty、FCD、描述符分布的 KL 散度；目标导向侧二十项任务，涵盖重现已知药物、逼近指定分子的相似性、兼顾两个先导物的"中位分子"、多目标优化（MPO）、指定分子式的异构体、围绕给定骨架的衍生。每项有统一打分，模型在整张表上排名——这正是对"挑一项比"的否定。

MOSES 不设目标任务，把工夫全花在分布学习侧的面板上（Polykovskiy et al., 2020）：约 190 万个经统一规则过滤的 ZINC 分子，固定的训练、测试划分，报告三基础指标加 FCD、SNN（与参考集最近邻相似度）、片段相似度、骨架相似度与内部多样性。

它的贡献在于把口径钉死：数据、划分、指标实现全在一起，跨论文的比较从"各说各话"变成同一把尺子。两个套件的对照见表 4.1-2。

基准套件自身也有边界：GuacaMol 的目标任务打分多为规则或简单模型，刷表的能力不等于真实药物发现的能力；MOSES 的分布指标度量"像 ZINC"，而 ZINC 不是药物全集。套件钉住的是下限——排除作弊、保证可比；合成的可行性、生物学的有效性这些上限，仍要实验说了算。读基准排名，先分清这两个层面。

指标之间还存在张力：硬约束抬高 validity 会压缩探索，模型不敢离开已知的连接方式；追目标分又会牺牲多样性，输出全部塌向打分峰值。多样性与目标分的拉扯，在 GCPN 一类的训练里落成奖励设计的具体问题。把指标摆进四个象限（图 4.1-3），报告时四格齐上，张力才看得见、作弊才藏不住。

4.1.7 TorchDrug 的坐标：一条串起两范式的流水线

有了这张地图，TorchDrug 的位置一句话就能说清：它把两个范式串成一条流水线（Zhu et al., 2022）。分布学习侧，GCPN 与 GraphAF 都在 ZINC250k（约 25 万个类药分子）上预训练，模型先学会"药物分子通常怎么连接"；目标导向侧，再在 penalized LogP、QED(quantitative estimate of drug-likeness) 等目标上微调，策略梯度或流采样把分布拉向高分区。预训练权重即类药先验，微调即受约束的寻优——图 4.1-1 的中间格，在 TorchDrug 里是一份可运行的代码。

评估不在 TorchDrug 之内：生成物的三指标、打分与对账都回到 RDKit 口径完成。TorchDrug 造分子，RDKit 当裁判——工具分工与本章的地图一致，评估权始终握在生成框架之外，这是保持裁决中立最朴素的办法。

版本口径照例交代：TorchDrug 冻结于 v0.2.1（约 2022 年），官方兼容上限为 Python 3.10 与 PyTorch 2.0，活跃后继是 Graphium 等项目。但流水线本身的思想不随版本老化——预训练学先验、微调达目标，至今仍是分子生成的主流做法。

把 GCPN 与 GraphAF 放进同一框架，还有教学法上的理由：两代模型、两套数学（强化学习与流）、同一条预训练—微调流水线、同一份数据与评估口径——变量控制到只剩"训练信号从何而来"。这是 1.3 节的实验维度观在教材里的实现：换一个模型、其余不动，差异才可归因。至于如何把这套思想迁往活跃生态，5.1 节展开。

从下一节起进入机理。生成即逐原子做决策：4.2 节把这个自回归框架一般化，4.3 节补齐策略梯度的数学，4.4 节组装 GCPN；随后 4.5 节转向流模型，4.6 节组装 GraphAF，4.7 节望向扩散与三维。评估体系先行的用意在此：模型未动，尺子先立，后文每个模型的优劣都有处对账。